KONSEP PENYAKIT TURUNAN

OLEH : ERFANDI



GEN DAN KROMOSOM
Asam deoksiribonukleat atau DNA adalah zat kimia yang secara harfiah bertanggung jawab atas penyimpnan, duplikasi dan meneruskan semua informasi yang diperlukan bagi perencanaan fungsi sel tertentu dan individu seluruhnya.
Asam nukleat terbentuk dari nitrogen yang mengandung basa (purin dan pirimidin), gula (deoksiribosa atau ribose) dan asam fosfat. Asam yang mengandung deoksiribosa adalah DNA dan asam yang mengandung ribose disebut RNA. DNA merupakan pembawa informasi genetic untuk sistesis protein, RNA (termasuk mRNA (messenger RNA), tRNA ( transfer RNA) dan rRNA (ribosomal RNA)melaksanakan instruksi-instruksi yang dibawa oleh DNA.
DNA membawa informasi genetic dalam bentuk kode yang disusun dari dua basa purin dan dua basa pirimidin.Sebuah partikel DNA dapat memerintahkan sebuah sel untuk memproduksi suatu hasil kimia tertentu. DNA-lah yang akhirnya menentukan secara pasti bagaimana bermilyard-milyard sel yang menyusun pembentukan badan. Bagian-bagian DNA juga menentukan batas tingginya individu, cirri-ciri wajah dan sifat bawaan dan proses-proses yang memberikan sifat seseorang. Molekul-molekul DNA dapat memerintahkan sel untuk membuat duplikasi dirinya yang persis sewaktu sel itu sedang membelah sehingga informasi genetic dapat diteruskan.
Pada sel yang tidak membelah, DNA hampir seluruhnya terdapat dalam nucleus. Waktu sel mulai membelah, bahan dalam nucleus mengatur dirinya menjadi untaian-untaian yang disebut kromosom. Kromosom ini banyak mengandung molekul DNA yang tersusun dalam urutan tertentu. Gen merupakan sub unit dari kromosom. Gen adalah bagian DNA yang menentukan produksi polipeptida yang mengendalikan perkembangan satu sifat bawaan tertentu. Gen tidak tersebar secara acak tetapi terletak pada posisi tertentu yang disebut Loci. Sel tubuh manusia umumnya mengandung 46 kromosom (diploid), atau 23 pasang (22 pasang otosom plus 1 pasang kromosom seks) atau haploid. Wanita memiliki dua kromosom X dan pria mempunyai satu kromosom X dan satu kromosom Y. Seorang wanita normal ditandai dengan 46XX dan pria normal ditandai dengan 46XY.
Selama proses pembelahan sel DNA mengalami duplikasi dan terjadi pembelahan pada masing-masing kromosom sehingga terbentuk dua buah sel anak yang identik. Cara pembelahan sel ini disebut mitosis, berawal dari zigot dan berakhir dengan pengalihan informasi genetic secara identik pada setiap sel somatic dari seorang individu yang sedang berkembang. Setiap sel somatic normal memiliki 46 kromosom. Tetapi jika sel-sel gamet atau sel benih dari seorang individu berkembang dalam proses yang disebut gametogenesis, maka diperlukan pengurangan jumlah kromosom menjadi 23 sehingga masing-masing individu memperoleh 23 kromosom dari gamet kedua orang tuanya. Sehingga pada gametogenesis terdapat fase pembelahan sel yang tidak sama dengan mitosis dimana fase ini menghasilkan total DNA dan kromosomnya berkurang yang disebut meiosis. Dalam pembelahan meiosis terjadi pengurutan kromosom genetic secara acak sehingga setiap kromosom membawa campuran gen dari kedua pasang kakek dan nenek. Percampuran ini terjadi pada saat fertilisasi. Gen-gen dari seorang individu membentuk genotip dan penampilan ekspresi luar dari genotif /dari individu disebut fenotip. Sehingga walaupun satu anggota keluarga memiliki banyak bagian DNA yang sama dibanding yang bukan anggota keluarga tetapi tidak identik. Genom identik hanya dimiliki oleh kembar identik yaitu saudara kembar dari hasil fertilisasi satu ovum yang sama.

KROMATIN SEKS
Materi untuk membentuk kromosom disebut kromatin. Kromatin seks (X dan Y) dapat dilihat dalam sel setelah diberi pewarnaan khusus. Setiap sel hanya memiliki satu kromosom X yang aktif dan kromosom X kedua dari individu normal yang tidak aktif secara genetic (Bar body). Kromosom yang tidak aktif ini pada sel-sel yang berbeda bisa didapat dari ibu atau ayah. Satu barr body pada wanita normal yang memiliki genotip XX dan tidak terlihat pada pria normal dengan genotip XY.

KARIOTIP
Kromosom dapat divisualisasi dan dipelajari dalam susunan yang disebut kariotip untuk menemukan kelainan yang terjadi diambil dari sel darah putih.

KELAINAN GENETIK
Etiologi dari kelainan kromosom belum diketahui secara pasti tetapi beberapa factor penting yang mungkin terjadi :
1. Radiasi
Radiasi ionisasi merupakan penyebab yang mungkin dari non disjungsi dan secara eksperimental dapat menimbulkan delesi kromosom dan mutasi genetic.
2. Infeksi virus
Campak dapat menyebabkan fragmentasi kromosom
3. Usia maternal lanjut
Merupakan suatu factor utama dalam insidens sindrom downs yang lebih sering terjadi pada wanita yang lebih tua daripada wanita muda.

Kelainan jumlah kromosom
1. Aneuploidi
Merupakan kelainan jumlah kromosom dalam sel. Kelainan kromosom dapat berkembang dengan berbagai cara sewaktu pembelahan sel berlangsung. Suatu aneuploidi yang mengandung satu kromosom ekstra pada posisi tertentu (ada tiga bukan sepasang kromosom) disebut trisomi.
Bila salah satu kromosom hilang individu ini mengalami monosomi, contohnya adalah Sindroma Turner dimana hanya ditemukan satu kromosom X (XO).
Manifestasi klinis dari tiga sindrom trisomi yang dapat tetap hidup setelah lahir
Kromosom (genotip) Nama umum Gambaran klinis (fenotip)
Trisomi 21 (47XX, +21 ; 47XY, +21) Sindrom Down Wajah terdapat lipatan epikantus, fisura palpebra oblik, jembatan hidung lebar, profil wajah datar, mulut terbuka, lidah menonjol keluar.
Tubuh : tangan pendek dan lebar, garing tunggal ditelapak tangan, ada celah yang besar antara jari kaki pertama dan kedua, telinga rendah dan tag pre auricular, sering terdapat cacat jantung dan hipotoni.
Berbagai derajat retardari mental
Trisomi 18 (47XX, +18 ; 47 XY, +18) Sindrom Edward Aterm, berat badan lahir rendah, oksiput menonjol, mikrognatia, posisi telia rendah dengan malformasi, labioskizis dan palatoskisis
Retardasi motorik dan retardasi mental berat
Jarang dapat hidup lebih dari beberapa bulan.
Trisomi 13 (47XX, +13 ; 47XY, +13) Sindrom Patau Aterm, berat badan lahir rendah
Wajah : hidung lebar, hipertelorisme, mikrognatia, deformitas pada mata, mikroensefali, posisi telinga rendah dengan malformasi, gangguan fleksi, polidaktili dan sindaktili
Daya tahan hidup sangat rendah

2. Poliploidi
Merupakan kelainan jumlah kromosom dengan kelipatan jumlah haploid dasar (23) lain daripada jumlah diploid normal (46) contoh 69 dan 92. Kadang-kadang ditemukan dalam kromosom dari jaringan neoplastik dan pada beberapa fetus dari abortus.

KELAINAN DARI STRUKTUR KROMOSOM
Kelainan ini timbul akibat kerusakan kromosom. Jenis kelainan yang paling sering ditemukan adalah :
• Delesi
Adalah kehilangan dari segmen kromosom dan kemungkinan terminal atau melibatkan kehilangan dari suatu segmen antara 2 patahan. Contoh : sindroma Cri Du Chat dan kelainan congenital majemuk
• Translokasi (persilangan)
Merupakan akibat dari pertukaran suatu segmen dari kromosom dengan suatu kromosom non homolog setelah terpatahnya kromosom. Contoh : sindroma Down dimana ibu dari individu ini secara fenotipe normal, tetapi memiliki kariotip 45 kromosom dengan hanya satu kromosom 21.
• Duplikasi
Merupakan pemasukan suatu segmen ekstra dari kromosom didalam suatu kromosom
• Inversi
Inversi terjadi setelah pelepasan dari suatu segmen kromosom dengan rekombinasi didalam suatu kromosom.

• Isokromosom
Terjadi 2 kromosom yang sebagian dari suatu duplikasi dan sebagian suatu delesi.

KELAINAN KROMOSOM SEX
1. Sindroma turner (disgenesis ovarian atau monosomi X)
Terjadi pada sekitar 1 : 2500 kelahiran bayi perempuan hidup memiliki tiga karakteristik yaitu :
a. Infantilisme seksual
Bermanifestasi dengan amenore primer, tidak adanya perkembangan payudara dengan putting susu yang berentang lebar, rambut seksual yang sedikit, genitalia eksterna infantile, uterus dan dan tuba fallopi infantile, gonad “streak (garis)” yang tidak memiliki folikel ovarium
b. Perawakan pendek
Pasien jarang mencapai tinggi badan lebih dari 152 cm
c. Anomaly congenital
Selaput pada leher, limfedema congenital dari ekstremitas, sering terjadi koarktasio (penyempitan) dari aorta dan ginjal tapal kuda.
2. Sindroma X multiple pada wanita
Terjadi sekitar 1 : 1000 kelahiran bayi perempuan, karakteristik dengan subnormalitas mental yang ringan, seks sekunder yang kurang berkembang, amenore sekunder. Kariotip yang biasa adalah 47 dengan trisomi dari kromosom X (47/XXX) tetapi kadang-kadang jumlah kromosom adalah 48 dengan 4 kromosom seks X (48/XXXX)
3. Sindroma Klinefelter
Gambaran utama dari anomaly kromosom ini pada laki-laki adalah :
a. Testis azoospermik kecil dengan degenerasi tubular sklerotikans, tidak adanya jaringan elastik dan hiperplasia sel interstitial
b. Ginekomastia bilateral, perawakan eunukoid, rambut seksual dan pertumbuhan jenggot yang jarang, dan gonadotropin urin yang tinggi dengan ekskresi ketosteroid rendah
c. Subnormalitas intelektual yang ringan
4. Sindroma YY
Individu dengan sindrom ini memiliki cacat mental yang ringan dengan perilaku keras dan agresif, biasanya lebih tinggi dari 183cm. Mereka memiliki kariotip XYY dan kadang-kadang XYYY, XXYY, XXXYY

GANGGUAN YANG DIWARISKAN
Kongeninal tidak sinonim dari herediter. Abnormalitas dapat berupa congenital yaitu jika terjadi pada waktu lahir dan tidak ditentukan oleh genetic. Sebaliknya, abnormalitas yang ditentukan oleh genetic dapat bukan congenital tapi mungkin dapat dimanifestasikan pada setiap saat dalam kehidupan dan beberapa keadaan baru muncul pada usia pertengahan.
Ekspresi fenotip dari gen dapat terjadi dalam satu dari empat pola keturunan : dominan otosomal, resesif otosomal, dominan terkait X dan resesif terkait X.

Pewarisan otosomal dominan
Biasanya jarang dan tidak begitu berat dibanding dengan keadaan otosomal resesif.
a. Sifat tampak pada setiap generasi, kecuali jika timbul sebagai mutasi baru
b. Penderita menurunkan sifat pada separuh anaknya
c. Pria dan wanita sama-sama terpengaruh
d. Orang yang tidak menderita tidak dapat menurunkan keadaan ini pada anak-anaknya
Contoh penyakit yang disebabkan oleh pewarisan dominan : akondroplsia, brakidaktili (jari-jari pendek), Chorea Huntington, Syndrom Marfan, poliposis familial, neurofibromatosis majemuk, sclerosis tuberosa, hiperkolesterolemia familial, osteogenesis imperfekta dan penyakit ginjal polikistik.

Pewarisan otosomal resesif
1. Keadaan ini tampak juga pada seperempat dari saudara laki-laki dan perempuan.
2. Orang tua dan anak secara klinik normal
3. Pria dan wanita sama-sama terpengaruh
4. Orangtua dari individu yang terkena seringkali konsanguinosa
Contoh-contoh penyakit yang disebabkan pewarisan otosomal resesif : fenilketonuria, anemia sel sabit, fibrosis kistik, penyakit Tay-Sachs (penyakit karena penumpukan lipid pada neuron-neuron otak yang dapat menyebabkan kebutaan, kelumpuhan dan kematian sebelum berusia 4 tahun), albinisme, Mukopolisakaridosis, galaktosemia dan butawarna.

Pewarisan terkait seks
Gen-gen terkait seks dapat terkait X dan Y. Satu-satunya keadaan yang disebabkan oleh gen terkait Y adalah sifat telinga “berambut” yang hanya diwariskan dari pria ke pria (pewarisan Holandrik). Gen-gen terkait X memiliki makna klinik yang lebih besar dan dapat resesif atau dominan
1. Pewarisan resesif terkait X
a. Penderita wanita jarang
b. Jika keadaan letal seperti distrofi muscular tipe Dunchene, pewarisan hampir selalu melalui carrier wanita
c. Separuh dari anak laki-laki carrier merupakan penderita dan separuh dari anak perempuan merupakan carrier.
d. Tidak pernah diwariskan dari pria ke pria
Contoh penyakit : distrofi muskuler progresif tipe dunchene berat, hemofilia klasik, penyakit Chrismast dan buta warna
2. Pewarisan dominan terkait X
a. Pria menurunkan keadaan ini kepada semua anak perempuannya dan tidak satupun kepada anak laki-lakinya
b. Penderita wanita yang heterozigot menurunkan sifat kepada separuh anak laki-laki dan separuh anak perempuannya
c. Penderita wanita homozigot hanya melahirkan anak-anak penderita
Contoh : Riketsia resistensi vitamin D

Pewarisan multifaktoral atau poligenik
Penyakit ini akibat dari beberapa gen yang memiliki efek aditif atau dihasilkan oleh suatu interaksi dari factor genetic dan lingkungan. Contoh penyakit yang disebabkan multifaktoral : stenosis pilorik, hare lip dengan atau tanpa celah palatum dan dislokasi congenital dari sendi panggul.

Contoh-contoh gangguan metabolic yang diwariskan
1. Gangguan metabolisme karbohidrat
- Diabetes mellitus
- Galaktosemia
Pewarisan melalui gen autosomal resesif dengan etiologi oleh suatu defisiensi dari galaktosa 1 fosfat uridil transferase. Secara karakteristik keadaan ini timbul pada awal masa bayi dan termasuk : kegagalan gizi dengan muntah, diare dan kehilangan berat badan, hepatosplenomegali, katarak dan retardasi mental.
Temuan laboratorium adanya peningkatan galaktosa darah, albuminuria, aminoasiduria, defisiensi glaktosa 1 fosfat uridil transferase eritrosit
- Penyakit cadangan glikogen
Kumpulan penyakit yang timbul akibat kelainan primer dari metabolisme glikogen dan menimbulkan akumulasi dari glikogen dalam jaringan.
2. Gangguan metabolisme asam amino
Fenilketonuria merupakan gangguan metabolic yang disebabkan oleh defisiensi (diperlihatkan pada hepar dan ginjal) dari enzim fenilalanin hidroksilase yang menimbulkan akumulasi dari fenilalanin dan metabolit yang abnormal. Dalam hal ini termasuk retardasi mental berat, konvulsi, lesi kulit eksematosa dan defisiensi pigmentasi pada kulit dan rambut.
Alkaptonuria merupakan defisiensi enzim asam homogentisik oksidase mencegah pemecahan dari asam homogentisik dan menyebabkan penumpukan dalam serum dan ekskresi dalam urin. Gambaran klinik yang didapat adalah okronosis (pigmentasi dari kartilago dan jaringan ikat lain) dan arthritis.
Albinisme merupakan kelainan yang diwariskan dari metabolisme melanin, yang menimbulkan penurunan dan tidak adanya pigmen pada kulit, rambut dan mata.
Goiter familial
3. Gangguan metabolisme lipid
Hipertrigliseridemia familial dan hiperkolesterolemia familial